Hampir semua protein insan mempunyai segmen yg bisa, membentuk amiloid yg berperan dalam menimbulkan penyakit. Akan tetapi sel-sel telah membuatkan beberapa pertahanan rumit, ibarat yg ditemukan Jim Schnabel.
Segmen protein dengan struktur 'steric zipper' bertautan membentuk tulang punggung fibril amiloid .M. R. SAWAYA
Menjadi amiloid merupakan salah satu hal terburuk dari sekian perubahan2 protein menjadi tidak baik. Dalam hal ini elemen-elemen yg sifatnya lengket dalam protein muncul & menyemaikan pertanaman ibarat fibril-fibril yg mematikan.
Penelitian kini menandakan suatu citra yg lebih mengkhawatirkan. Dalam suatu kerja yg dilaporkan pada bulan Februari, tim yg dipimpin David Eisenberg di Universitas California, Los Angeles, menyaring ribuan protein untuk mencari bagian-bagian dengan kelengketan khusus yg sanggup membentuk amiloid. "Efektifnya, semua protein kompleks mempunyai bagian-bagian pendek ini yg jikalau terbuka & cukup fleksibel bisa memicu pembentukan amiloid," kata Eisenberg ibarat yg dikutip Nature.
Akan tetapi, tidak semua protein membentuk amiloid. 'Amylome', ibarat yg dinamakan Eisenberg, terbatas alasannya ialah hampir semua protein menyembunyikan bagian-bagian lengket ini dari langkah yg membahayakan / setidaknya tetap mengontrol kelengketan mereka. Penemuannya & penelitian lain mengindikasikan bahwa evolusi memperlakukan amiloid-amiloid sebagai suatu ancaman fundamental. Amiloid telah ditemukan di beberapa penyakit umum yg berhu.bungan dengan penuaan/umur, & ada bukti bahwa penuaan itu sendiri buat beberapa akumulasi amiloid tidak sanggup dihindarkan.
"Keadaan amiloid ibarat keadaan kegagalan suatu protein, & dengan tidak a&ya prosedur proteksi, banyak protein kita menjadi demikian," kata Chris Dobson yg merupakan ilmuwan biologi struktural di Universitas Cabridge, Inggris. Beberapa laboratorium kini mencoba mencari cara untuk menambah / meningkatkan prosedur perlindungan ini, dengan impian memperlakukan / mencegah kawasan bersarangnya penyakit-penyakit yg berhu.bungan dengan amiloid. "Berbagai kemajuan dalam memahami amiloid bisa, membawa kepada suatu kelas gres yg sangat berpengaruh dari pengobatan untuk banyak kondisi-kondisi yg berhu.bungan dengan faktor usia," kata Sam Gandy yg merupakan seorang ilmuwan neurobiologi & pengajar di Sekolah Pengobatan Mount Sinai, New York.
Jumlah Fibril Yang Banyak
Penelitian terakhir amiloid telah sebagian mengkonfirmasikan prediksi yg dibentuk 75 tahun kemudian oleh ilmuwan biofisika berkebangsaan Inggris William Astbury. Protein pada mulanya berbentuk rantai asam amino linier, namun kemudian kebanyakan melipat menjadi bentuk 'bundar' tiga dimensi yg kompleks. Astbury mengemukakan bahwa hampir setiap protein bulat bisa, dibentuk untuk membentuk fibril yg bersifat mengganggu dengan cara merusak / 'mengubah sifatnya' dengan panas / dengan bahan2 kimia. Pada tahun 80an, para peneliti mengetahui bahwa fibril yg ditimbulkan dengan stimulasi ini mempunyai struktur ganjil yg sama ibarat yg ditemukan pada penyakit yg berhu.bungan dengan amiloid, ibarat tumpukan amiloid-ß pada otak orang-orang yg menderita Penyakit Alzheimer. Akan tetapi potensi besar protein secara alami membentuk struktur dasar ini belum terlihat eksklusif dikala itu. "Paradigma sebelumnya ialah bahwa seluruh protein membuka & kemudian terlipat kembali menjadi struktur berserat," kata Eisenberg.
"Kebanyakan protein telah membuatkan suatu cara untuk melipat dengan efektif menutup bagian-bagian yg rentan amiloid."
Pada tahun 1999, jelaslah bahwa banyak protein bisa, dibentuk untuk membentuk amiloid. Dobson mengemukakan bahwa proses pembukaan membuka kelengketan esensial dalam tulang punggung rantai asam amino protein. Para peneliti juga menghubungkan lebih banyak protein yg membentuk amiloid kepada penyakit, termasuk protein tau pada penyakit Alzheimer, a-synuclein pada Penyakit Parkinson, polyglutamine pada Penyakit Huntington, protein prion pada Penyakit Creutzfeldt-Jakob & amylin pada Penyakit Diabetes tipe 2.
Eisenberg & koleganya mempelajari protein ibarat itu menggunakan pengujian kadar logam pembentukan fibril & teknik difraksi sinar X & menemukan bahwa kecenderungannya membentuk amiloid tiba dari potongan terentu di dalamnya. Bagian ini biasanya sepanjang enam asam amino, & bisa, terbuka ketika protein sebagian tidak terbuka.
Bagian 'amyloidogenic' ini yg ditemukan oleh tim Eisenberg, mempunyai suatu struktur 'steric zipper' yg bisa, melengkapi diri sendiri yg memperkenankannya bertautan rapat dengan potongan identik terbuka pada protein lain. Beberapa potongan ini diharapkan untuk menyemaikan / menukliasi amiloid. Bagian-bagian menumpuk di atas satu sama lain membentuk lembaran-lembaran, dua menutup bersama membentuk tulang punggung fibril. Ketika ia tumbuh, fibril dipagari oleh sisa potongan protein host. Pada akhirnya, fibril ini pecah membentuk dua fibril yg lebih kecil, yg masing-masing akan tumbuh dari kedua ujungnya lagi & seterusnya. "Kejadian nukliasi mungkin saja langka," kata Eisenberg, "tapi begitu dimulai, beliau akan menyebar."
Dalam studi mereka, tim Eisenberg menggunakan suatu algoritma komputer untuk memilih kapan potongan pendek protein mempunyai potensi pembentukan steric-zipper, menurut asumsi struktur tiga dimensinya. Setelah mengkalibrasi bagian-bagian amiloid yg diketahui, tim itu mengaplikasikan algoritme ke genom manusia, ragi yg berpotensi & bakteri Escherichia coli & menemukan bahwa sekitar 15% bagian-bagian pendek ini yg disusun oleh gen-gen pada organisme ini mempunyai sifat ini. "Pada angka itu, kebanyakan protein mempunyai setidaknya beberapa potongan yg gampang membentuk amiloid," kata Eisenberg.
Kerja itu membantu mengklarifikasi mengapa denaturasi protein ka&g membawa kepada situasi amiloid, kata Jeffery Kelly yg merupakan ilmuwan biologi struktural & hebat amiloid di Institut Penelitian Scripps di La Jolla, California. "Itu mengatakan kita gagasan yg lebih baik ihwal mengapa beberapa protein harus sebagian membuka sebelum mereka mulai membentuk amiloid-amiloid."
Eisenberg, Dobson & lainnya telah berspekulasi bahwa kelengketan yg melengkapi diri sendir dari bagian-bagian pendek ini mungkin menjadikan mereka sebagai blok-blok pembangun yg mempunyai kegunaan pada tahap-tahap permulaan kehidupan di Bumi. Lagi pula, laporan-laporan telah mulai memunculkan protein yg berfungsi normal pada situasi amiloid, sebagai contoh, beberapa kelenjar hormon. "Sekarang kita tahu lebih dari dua lusin amiloid alami, jadi situasi ini terperinci dipakai oleh biologi secara fungsional maupun disfungsional," kata Eisenberg.
Bahkan demikian, kata Kelly, amiloid alami ini "sangat teratur", sebagai contoh, tersimpan dalam ruangan membran yg disebut gelembung. "Itulah mengapa biologi bisa, memakainya & tidak menderita konsekuensinya."
Kebanyakan protein modern melipat ke dalam struktur bundar. Tetapi pola pelipatannya begitu kompleks sehingga mustahil sanggup berkembang dengan tidak sengaja. "Jika kau mempunyai sebuah mesin yg sanggup memproduksi rangkaian protein secara acak, kau hanya akan mendapat satu yg bisa, tetap stabil pada keadaan bulat & sanggup larut.," kata Dobson.
Sejumlah prosedur yg berkembang merupakan pokok yg mendasari stabilitas tersebut. Ketika protein-protein pada mulanya disatukan & mulai melipat, protein-protein 'chaperone' & molekul-molekul terkait ada di sana untuk menjaga pembentukan amiloid. Sistem lain bertugas mengenali, mengasingkan & menghancurkan amiloid-amiloid ketika mereka benar-benar terbentuk.
Keadaan alami pelipatan memperlihatkan proteksinya sendiri yg kuat. Kelompok Eisenberg menyelidiki lebih dari 12.000 protein yg lipatannya, struktur tiga dimensi sudah diketahui. Mereka menemukan bahwa 95% dari bagian-bagian yg diprediksi rentan amiloid dikubur dalam struktur protein inangnya, & yg terbuka menjadi terlalu membelit & tidak fleksibel untuk bergabung dengan potongan lainnya. "Nampaknya kebanyakan protein telah berkembang untuk melipat dalam suatu cara yg secara efektif menutup bagian-bagian rentan amiloid," kata Eisenberg. Makara evolusi tidak perlu membuang bagian-bagian tersebut sekaligus.
Kategori Terkait:
Informasi Terkait: